I mitocondri sono organuli presenti nel citoplasma di tutte le cellule dell’organismo nei quali viene prodotto l’ATP che costituisce la fonte dell’energia chimica necessaria per tutte le attività cellulari.
Nei mitocondri è presente un DNA, denominato DNA mitocondriale (mtDNA), che nel cane è una molecola costituita da 16.728 paia di basi e codifica per 13 proteine, 2 RNA ribosomiali e 22 RNA di trasporto.
Le numerose reazioni che portano alla formazione dell’ATP nei mitocondri sono catalizzate da più sistemi enzimatici che lavorano in sequenza.
Il mtDNA codifica per la sintesi di 13 proteine che sono costituenti dei complessi enzimatici della catena respiratoria/fosforilazione ossidativa che è il più importante sistema enzimatico per la produzione di ATP.
Tutti gli altri enzimi della catena respiratoria/fosforilazione ossidativa, più di 70, e tutte le altre proteine strutturali ed enzimatiche necessarie per il funzionamento dei mitocondri sono codificate dal DNA nucleare, sintetizzate nel citoplasma e trasferite all’interno dei mitocondri.
Le
Se i geni implicati nella malattia sono mitocondriali la malattia si trasmette con l’omonimo modello mitocondriale, se sono nucleari la malattia si trasmette con modelli
Tra il DNA nucleare e quello mitocondriale ci sono importanti differenze strutturali, funzionali e di trasmissione alla progenie.
Il DNA mitocondriale è una molecola circolare e in ogni mitocondrio ci sono numerose copie di mt DNA, in media 4-5, per questo l’informazione genetica non è doppia come nelle cellule somatiche (diploidia) o singola come nei gameti (aploidia) ma multipla (poliploidia).
Poiché ogni cellula può contenere centinaia o migliaia di mitocondri in ogni cellula sono presenti svariate migliaia di molecole di mtDNA.
Il tasso di
Per questo, soprattutto nella replicazione del mtDNA, processo nel quale sono frequenti diversi tipi di errore, si possono formare molecole mutate, varianti della molecola originaria, che hanno comunque la stessa informazione genetica e quindi non sono varianti patologiche.
Quindi all’interno dei mitocondri è frequente la presenza di due o più varianti del DNA.
Durante la mitosi mitocondriale, divisione del mitocondrio e formazione di due nuovi mitocondri figli, le molecole di mtDNA segregano casualmente nei due nuovi mitocondri e si possono formare mitocondri con un diverso assortimento delle varianti del mt DNA.
Perciò all’interno di una cellula possono coesistere mitocondri diversi relativamente al mtDNA: mitocondri con una unica variante, mitocondri con più varianti e mitocondri con diverse proporzioni delle varianti di mtDNA.
La presenza di varianti del mtDNA nei mitocondri e di mitocondri diversi per tipologia di mtDNA costituiscono la condizione di eteroplasmia.
Altra condizione è la omoplasmia nella quale nei mitocondri è presente una unica variante di mtDNA e nella cellula sono presenti mitocondri tutti uguali sotto questo aspetto.
Anche i mitocondri segregano casualmente nelle divisioni cellulari e nelle cellule figlie si ha una modificazione quali-quantitativa della eteroplasmia della cellula madre.
Per quanto detto i livelli e la composizione della eteroplasmia possono essere diversi tra tessuti e tra le cellule che li compongono, si sostiene che la maggior parte delle cellule di un organismo abbia un diverso pool di mtDNA.
La segregazione delle varianti di mtDNA nei mitocondri e dei mitocondri nelle cellule, sulla base delle ultime acquisizioni, non sarebbe casuale ma sottoposta a meccanismi di controllo complessi e attualmente poco noti.
Il DNA mitocondriale viene trasmesso ai figli solo dalla madre perché, subito dopo la fecondazione, i pochi mitocondri presenti nel citoplasma dello spermatozoo vengono eliminati e nello zigote rimangono solo quelli, molto più numerosi, di origine materna che erano presenti nella cellula uovo.
Anche nelle divisioni cellulari che portano alla formazione della cellula uovo si realizza una segregazione casuale dei mitocondri e nel feto questo produce una modificazione quali-quantitativa della eteroplasmia materna.
Questo vale per tutte le cellule uovo fecondate per cui, in una cucciolata, le eteroplasmie dei figli sono diverse da quella materna ma anche diverse tra di loro.
La segregazione del mtDNA patologico nei mitocondri e dei mitocondri contenenti mtDNA patologico nelle cellule è del tutto simile a quella delle varianti non patologiche, l’eteroplasmia include anche le varianti patologiche, e valgono gli stessi discorsi fatti a proposito della trasmissione del mtDNA dalla madre ai figli.
Le varianti patologiche hanno un impatto negativo sulla produzione di ATP perché non sintetizzano uno o più degli enzimi necessari, ma se nei mitocondri ci sono altre molecole di mtDNA funzionali e nella cellula ci sono mitocondri uguali o privi di varianti patologiche la produzione di ATP può risultare sufficiente.
Quando però la percentuale totale di mtDNA funzionale risulta inadeguata alle richieste della cellula hanno inizio i fenomeni degenerativo-necrotici cellulari che costituiscono le lesioni di base di queste
Una variante patologica del DNA mitocondriale può provocare una malattia grave, una malattia lieve o non alterare lo stato di salute dell’animale in base alla percentuale delle cellule di un tessuto, organo o sistema nelle quali è compromessa la produzione di ATP.
Non è facile diagnosticare una malattia mitocondriale causata da
In via generale il modello di trasmissione delle malattie mitocondriali causate da
1. la malattia colpisce indifferentemente sia i maschi che le femmine;
2. la malattia è trasmessa dalle madri, sane o malate, ai figli;
3. i maschi malati non trasmettono mai la malattia.
Nei mitocondri è presente un DNA, denominato DNA mitocondriale (mtDNA), che nel cane è una molecola costituita da 16.728 paia di basi e codifica per 13 proteine, 2 RNA ribosomiali e 22 RNA di trasporto.
Le numerose reazioni che portano alla formazione dell’ATP nei mitocondri sono catalizzate da più sistemi enzimatici che lavorano in sequenza.
Il mtDNA codifica per la sintesi di 13 proteine che sono costituenti dei complessi enzimatici della catena respiratoria/fosforilazione ossidativa che è il più importante sistema enzimatico per la produzione di ATP.
Tutti gli altri enzimi della catena respiratoria/fosforilazione ossidativa, più di 70, e tutte le altre proteine strutturali ed enzimatiche necessarie per il funzionamento dei mitocondri sono codificate dal DNA nucleare, sintetizzate nel citoplasma e trasferite all’interno dei mitocondri.
Le
malattie genetichemitocondriali sono fondamentalmente disfunzioni della produzione di ATP causate da
mutazionipatologiche dei geni che codificano per la sintesi degli enzimi implicati nella sua formazione.
Se i geni implicati nella malattia sono mitocondriali la malattia si trasmette con l’omonimo modello mitocondriale, se sono nucleari la malattia si trasmette con modelli
mendeliani.
Tra il DNA nucleare e quello mitocondriale ci sono importanti differenze strutturali, funzionali e di trasmissione alla progenie.
Il DNA mitocondriale è una molecola circolare e in ogni mitocondrio ci sono numerose copie di mt DNA, in media 4-5, per questo l’informazione genetica non è doppia come nelle cellule somatiche (diploidia) o singola come nei gameti (aploidia) ma multipla (poliploidia).
Poiché ogni cellula può contenere centinaia o migliaia di mitocondri in ogni cellula sono presenti svariate migliaia di molecole di mtDNA.
Il tasso di
mutazionedel DNA mitocondriale è molto più alto di quello del DNA nucleare perché non è protetto da proteine istoniche, per la sua localizzazione vicino ai siti della catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa ma soprattutto perché i sistemi riparativi del DNA mitocondriali sono meno efficienti di quelli nucleari.
Per questo, soprattutto nella replicazione del mtDNA, processo nel quale sono frequenti diversi tipi di errore, si possono formare molecole mutate, varianti della molecola originaria, che hanno comunque la stessa informazione genetica e quindi non sono varianti patologiche.
Quindi all’interno dei mitocondri è frequente la presenza di due o più varianti del DNA.
Durante la mitosi mitocondriale, divisione del mitocondrio e formazione di due nuovi mitocondri figli, le molecole di mtDNA segregano casualmente nei due nuovi mitocondri e si possono formare mitocondri con un diverso assortimento delle varianti del mt DNA.
Perciò all’interno di una cellula possono coesistere mitocondri diversi relativamente al mtDNA: mitocondri con una unica variante, mitocondri con più varianti e mitocondri con diverse proporzioni delle varianti di mtDNA.
La presenza di varianti del mtDNA nei mitocondri e di mitocondri diversi per tipologia di mtDNA costituiscono la condizione di eteroplasmia.
Altra condizione è la omoplasmia nella quale nei mitocondri è presente una unica variante di mtDNA e nella cellula sono presenti mitocondri tutti uguali sotto questo aspetto.
Anche i mitocondri segregano casualmente nelle divisioni cellulari e nelle cellule figlie si ha una modificazione quali-quantitativa della eteroplasmia della cellula madre.
Per quanto detto i livelli e la composizione della eteroplasmia possono essere diversi tra tessuti e tra le cellule che li compongono, si sostiene che la maggior parte delle cellule di un organismo abbia un diverso pool di mtDNA.
La segregazione delle varianti di mtDNA nei mitocondri e dei mitocondri nelle cellule, sulla base delle ultime acquisizioni, non sarebbe casuale ma sottoposta a meccanismi di controllo complessi e attualmente poco noti.
Il DNA mitocondriale viene trasmesso ai figli solo dalla madre perché, subito dopo la fecondazione, i pochi mitocondri presenti nel citoplasma dello spermatozoo vengono eliminati e nello zigote rimangono solo quelli, molto più numerosi, di origine materna che erano presenti nella cellula uovo.
Anche nelle divisioni cellulari che portano alla formazione della cellula uovo si realizza una segregazione casuale dei mitocondri e nel feto questo produce una modificazione quali-quantitativa della eteroplasmia materna.
Questo vale per tutte le cellule uovo fecondate per cui, in una cucciolata, le eteroplasmie dei figli sono diverse da quella materna ma anche diverse tra di loro.
La segregazione del mtDNA patologico nei mitocondri e dei mitocondri contenenti mtDNA patologico nelle cellule è del tutto simile a quella delle varianti non patologiche, l’eteroplasmia include anche le varianti patologiche, e valgono gli stessi discorsi fatti a proposito della trasmissione del mtDNA dalla madre ai figli.
Le varianti patologiche hanno un impatto negativo sulla produzione di ATP perché non sintetizzano uno o più degli enzimi necessari, ma se nei mitocondri ci sono altre molecole di mtDNA funzionali e nella cellula ci sono mitocondri uguali o privi di varianti patologiche la produzione di ATP può risultare sufficiente.
Quando però la percentuale totale di mtDNA funzionale risulta inadeguata alle richieste della cellula hanno inizio i fenomeni degenerativo-necrotici cellulari che costituiscono le lesioni di base di queste
malattie geneticheche, inizialmente, erano indicate come citopatie.
Una variante patologica del DNA mitocondriale può provocare una malattia grave, una malattia lieve o non alterare lo stato di salute dell’animale in base alla percentuale delle cellule di un tessuto, organo o sistema nelle quali è compromessa la produzione di ATP.
Non è facile diagnosticare una malattia mitocondriale causata da
mutazionidel mtDNA, per la grande eterogeneità dei sintomi con cui si manifestano, per esempio anche nei soggetti di una cucciolata, e perché possono presentarsi in animali nati da madri sane.
In via generale il modello di trasmissione delle malattie mitocondriali causate da
mutazionidel mtDNA è denominato matrilineare e mostra aspetti caratteristici:
1. la malattia colpisce indifferentemente sia i maschi che le femmine;
2. la malattia è trasmessa dalle madri, sane o malate, ai figli;
3. i maschi malati non trasmettono mai la malattia.
