Aciduria L-2-idrossiglutarica | L-2-hydroxyglutaric aciduria

L'aciduria o acidemia L-2-idrossiglutarica è una malattia metabolica che determina disfunzioni neurologiche.
La malattia è caratterizzata dall'accumulo di acido L-2 idrossiglutarico nel liquido cerebrospinale, nel plasma e nell'urina.

Sintomi
La malattia presenta quadri clinici diversi per l'età in cui si evidenziano i primi segni, per come si manifestano i deficit neurologici, per la loro gravità e per la velocità di progressione dei sintomi.
La malattia può esordire a 4-5 mesi con modificazioni del comportamento per cui gli animali non obbediscono più ai comandi, sono episodicamente aggressivi, si incastrano sotto le sedie, fissano i muri, leccano continuamente le superfici più disparate e, inoltre, non sono addestrabili.
I cani presentano anche rigidità muscolare e facile affaticabilità.
In altri casi si manifestano subito incoordinazione muscolare, con difficoltà alla deambulazione, e tremori alla testa.
La malattia progredisce con la comparsa di convulsioni che diventano sempre più frequenti.
Tra le crisi convulsive i cani sono letargici e lo diventano sempre di più con il progredire della malattia.

Patogenesi
E' implicato nella malattia il gene L2HGDH (L-2-HydroxyGlutarate DeHydrogenase), localizzato sul cromosoma 8, che codifica per l'enzima mitocondriale L-2-idrossiglutarato deidrogenasi.
Questo enzima catalizza la reazione di trasformazione del composto L-2- idrossiglutarato in α-chetoglutarato.
L' L-2- idrossiglutarato è un intermedio poco noto della catena respiratoria mitocondriale.
I mitocondri sono organelli intracellulari, presenti in tutte le cellule dell'organismo, al cui interno viene prodotto l'ATP (adenosina trifosfato) che uno dei più importanti composti in grado di fornire l'energia necessaria alle reazioni biochimiche cellulari.
La produzione di ATP si realizza nella catena respiratoria o ciclo di Krebs che è un insieme di reazioni chimiche collegate in cui sono implicati molti enzimi.
Sono state identificate delle mutazioni del gene L2HGDH che risultano correlate con la completa perdita dell'attività dell'enzima L-2-idrossiglutarato deidrogenasi e conseguente accumulo del composto L-2- idrossiglutarato che come acido L-2- idrossiglutarato si trova nel plasma, nelle urine e nel liquido cerebrospinale.
La fonte endogena del composto e i suoi meccanismi di azione per cui risulta tossico per le cellule nervose, soprattutto del cervelletto, sono ancora poco noti.

Modello di trasmissione: autosomico recessivo
Razze interessate: YORKSHIRE TERRIER 3°; STAFFORDSHIRE BULL TERRIER
Esistenza di un test genetico: Si

Per saperne di più
Farias, F.H., Zeng, R., Johnson, G.S., Shelton, G.D., Paquette, D., O'Brien, D.P. :
A L2HGDH initiator methionine codon mutation in a Yorkshire terrier with L-2-hydroxyglutaric aciduria.
BMC Vet Res 8:124, 2012.

Penderis, J., Calvin, J., Abramson, C., Jakobs, C., Pettitt, L., Binns, M.M., Verhoeven, N.M., O'Driscoll, E., Platt, S.R., Mellersh, C.S. :
L-2-hydroxyglutaric aciduria: characterisation of the molecular defect in a spontaneous canine model.
J Med Genet 44:334-40, 2007.
Carley J. Abramson, Simon R. Platt, Cornelis Jakobs, Nanda M. Verhoeven, Ruth Dennis, Laurent Garosi,and G. Diane Shelton. :
L-2-Hydroxyglutaric Aciduria in Staffordshire Bull Terriers.
J Vet Intern Med 2003.

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