Gangliosidosi GM2 | Gangliosidosis GM2

La gangliosidosi GM2 è una malattia metabolica causata dall'accumulo dei gangliosidi GM2 nei lisosomi.
E' una malattia da accumulo lisosomiale che interessa soprattutto i neuroni del sistema nervoso centrale.
I gangliosidi sono glicosfingolipidi, una tipologia di glicolipidi, contenenti acido sialico.
I glicosfingolipidi insieme a glicoproteine e glicosaminoglicani costituiscono la porzione più esterna delle membrane cellulari denominata glicocalice.
Nel glicocalice delle membrane delle cellule nervose abbondano i gangliosidi.
I lisosomi sono organuli cellulari ubiquitari che contengono una serie di enzimi in grado di degradare tutte le molecole biologiche e costituiscono un sistema per scomporre sia materiale trasportato dall’esterno della cellula che componenti cellulari non più utili.

Sintomi
La malattia è caratterizzata da una progressiva disfunzione neurologica che si manifesta con deficit motori, visivi e del sensorio.
I primi sintomi si manifestano tra i 9 e i 18 mesi di età e sono molto variabili.
Dal punto di vista motorio i cani inizialmente mostrano incoordinazione muscolare, difficoltà della deambulazione e a stare in piedi, tremori muscolari e tremori della testa.
La sintomatologia si aggrava con la comparsa di spasmi muscolari che progressivamente si trasformano in contrazioni spastiche dei muscoli estensori degli arti.
Questa sintomatologia è determinata dall'interessamento del cervelletto.
I cani interagiscono poco con l'ambiente, non rispondono alle sollecitazioni e mostrano uno stato sempre più grave di obnubilamento del sensorio.
Il progressivo peggioramento della sintomatologia è lento ma dopo due o tre mesi dall'insorgenza dei primi sintomi si ricorre all'eutanasia.

Patogenesi
La degradazione dei gangliosidi  GM2 è avviata dall'enzima β-esosoaminidasi.
Di questo enzima esistono due isoforme, la β-esosoaminidasi A e la β-esosoaminidasi B, che si differenziano  per le due subunità che le costituiscono, denominate α e β.
La  β-esosoaminidasi A è composta da 1 subunita α e 1 subunità β mentre la β-esosoaminidasi B e composta da 2 sub unità β.
Nel cane vengono descritti 2  tipi di gangliosidosi GM2, il tipo 1 o B e il tipo II o 0.
Nel tipo B è conservata l'attività della sola β-esosoaminidasi B mentre nel tipo 0 viene meno l'attività di entrambe le  β-esosoaminidasi.
E' implicato nella variante B della Gangliosidosi GM2 il gene HEXA (Hexosaminidase A, alpha subunit), localizzato sul cromosoma 30, che codifica per la subunità α della β-esosoaminidasi A.
E stata identificata una mutazione del gene che codifica per una subunità α non funzionale e determina una completa perdita della attività della  β-esosoaminidasi A.

Modello di trasmissione: autosomico recessivo
Razze interessate: CHIN
Esistenza di un test genetico: Si

Nella variante 0 della GM2 è implicato il gene HEXB (Hexosaminidase B, beta subunit),localizzato sul cromosoma 2, che codifica per la subunità β presente in entrambe le β-esosoaminidasi.
Sono state identificate 2 mutazioni del gene che codificano per subunità β modificate con il risultato che entrambe le β-esosoaminidasi sono inattive.

Modello di trasmissione: autosomico recessivo
Razze interessate: SHIBA 5°;  BARBONE (varietà toy) 9°
Esistenza di un test genetico: Si

L'insufficiente attività delle β-esosoaminidasii  giustifica l'accumulo di materiale contenente gangliosidi GM2 nei lisosomi.
I fenomeni di accumulo sono più importanti nelle cellule nervose perchè le loro membrane contengono grosse quantità di gangliosidi e questo spiega la sede delle lesioni e la sintomatologia della malattia.
I due tipi di gangliosidosi GM2 mostrano reperti istologici ed ultrastrutturali simili.
Il citoplasma dei neuroni è quasi completamente occupato da materiale granulare e sono presenti numerosi vacuoli.
I granuli sono lisosomi ingranditi al cui interno è stipato materiale organizzato a formare strutture lamellari simili a membrane disposte in vari modi.
Lo stato di sofferenza dei neuroni progredisce sino alla loro completa degenerazione.
Si possono osservare anche fenomeni di frammentazione e di demienilinizzazione degli assoni.
La mielina è una struttura biancastra multilamellare che avvolge gli assoni dei neuroni formando la fibra nervosa e risulta fondamentale per la conduzione dell'impulso nervoso

Per saperne di più
Freeman, A.C., Platt, S.R., Vandenberg, M., Holmes, S., Kent, M., Rech, R., Howerth, E., Mishra, S., O'Brien, D.P., Wenger, D. :
GM2 gangliosidosis (B variant) in two Japanese Chins: clinical, magnetic resonance imaging and pathological characteristics.
J Vet Intern Med 27:771-6, 2013.

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GM2 gangliosidosis associated with a HEXA missense mutation in Japanese Chin dogs: a potential model for Tay Sachs disease.
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Rahman, M.M., Chang, H.S., Mizukami, K., Hossain, M.A., Yabuki, A., Tamura, S., Kitagawa, M., Mitani, S., Higo, T., et al. :
A frameshift mutation in the canine HEXB gene in toy poodles with GM2 gangliosidosis variant 0 (Sandhoff disease).
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GM2 Gangliosidosis in Shiba Inu Dogs with an In-Frame Deletion in HEXB.
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Wang, P., Henthorn, P.S., Galban, E., Lin, G., Takedai, T., Casal, M. :
Canine GM2-Gangliosidosis Sandhoff Disease Associated with a 3-Base Pair Deletion in the HEXB Gene.
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